起原：瞪羚社

12月29日，“医药一哥”恒瑞通知将自主拓荒的DLL3 ADC管线SHR-4849的除大中华区外的权益以“7500万好意思元+不越过2亿好意思元研发里程碑+不越过7.7亿好意思元销售里程碑+本色年净销售额一到两位数百分比的销售提成”的对价许可给IDEAYA Biosciences。

这也曾是恒瑞医药出海策略迭代以来第二个ADC关连BD，何况SHR-4849本年才刚刚进入临床阶段。

借此，或然有投资者意志到，恒瑞医药早早干涉的ADC技能平台正在飞速着花成果，属于医药一哥的BD潮，终将快步到来。

01 为什么是DLL3？

Delta样配体3（DLL3）是一种Notch扼制性配体。DLL3在平淡生理条目下在多个组织中的抒发量较低。但是，在某些肿瘤类型（如小细胞肺癌）中，DLL3被发现高度抒发，这使得DLL3成为琢磨和拓荒针对肿瘤的赞助靶点的珍爱点之一。

尽管DLL3自身的功能尚不解确，但在SCLC中， DLL3与Notch1受体结合，将扼制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的抒发下调，打消对肿瘤的扼制作用，促进小细胞肺癌（SCLC）的发生发展。同期，DLL3的过抒发，不仅不错增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生计成果关连。

固然现存DLL3在研药物符合症暂局势限在小细胞肺癌、神经内分泌类肿瘤，但市集后劲仍不可小觑，如小细胞肺癌仅占一谈肺癌类型的15%-20%，不外70％患者确诊时已推崇为庸俗期小细胞肺癌（ES-SCLC）失去手术契机且现存化疗有野心患者生计期较短，而诸如复星医药的PD-1斯鲁利单抗通过在ES-SCLC作念出总生计期（OS）上风，在国内PD-1家具后发的布景下解围而出。

曩昔以来，DLL3靶点边界人人重磅交游频出，如最早艾伯维在2016年4月也曾以102亿好意思元收购Stemcentrx公司，其中枢钞票为一款靶向DLL3的ADC药物Rova-T；如听说生物以“1亿好意思元+10.1亿好意思元里程碑付款+分级特准权使用费”将DLL3 CAR-T疗法LB2102的人人独家权力授予诺华；另外，默沙东、诺华分辩收购了Harpoon Therapeutics、Mariana Oncology以完善自身对DLL3靶点药物的布局。

现时，DLL3靶向药物获批的只消安进CD3/DLL3双抗Tarlatamab，基于该药物出色的疗效，FDA也曾批准Tarlatamab在铂类化疗时分或之后疾病推崇的庸俗期小细胞肺癌成年患者的赞助。Tarlatamab在2024Q2上市首个季度以来销售额为0.12亿好意思元，2024Q3单季度销售额为0.36亿好意思元，上市首个年度打破1亿好意思元销售额瞻望不能问题。Jefferies分析师瞻望，Tarlatamab的峰值销售额约为15-20亿好意思元。

不外Tarlatamab并非完满，其在临床中存在诱发细胞因子开释概括征（CRS）和神经毒性的反作用，其上市阐明书被FDA贴上黑框警告的标签，始终安全性还有待不雅察。

除了Tarlatamab有被打破的空间除外，现时人人靶向DLL3的药物研发处于群雄割据的景况，大部摊派线诱惑在临床早期，逐鹿中原尚未可知，讲一个Me better或者Best in class的故事显明是性感的。

（图源：西部证券医药组）

SHR-4849能够得手授出，粗略率是买方看到了其能讲Best in class叙事的后劲。

曩昔最近国内不错类比SHR-4849阶段的分子，再鼎医药的ZL-1310不错算是一个，其一期在二线后赞助19例可评估肿瘤成果的ES-SCLC患者中，ORR达到了74%，疗效权贵高于大部分在研竞品；同期3级及以上TRAE发生率为20%，权贵低于同类在研药物。因为ZL-1310一期优异数据的公布，再鼎医药好意思股当日大涨14.65%。

SHR-4849相似亦然一款靶向DLL3的ADC，它可能是恒瑞医药ADC技能平台的新一代作品（在2024年头刚刚进入临床），有用载荷继承了拓扑异构酶扼制剂（TOPOi）。

甘休2024年12月10日，I期临床中有用剂量下可疗效评估（把柄RESIST1.1至少禁受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），ORR约73%；暂无任何药物导致的间隔用药不良事件发生，安全性可控。

固然各个分子临床数据的非头寇仇对比尽不错手脚参考，以及SHR-4849现时展现的临床数据患者样本量较小（后续不雅察具体安全性数据和患者基线情况），但其初步展现的疗效后劲显明不错让引入方去作念一个外洋融资叙事的。

02 全新的BD互助伙伴

自从掀开了出海念念路之后，医药一哥也曾全地方讲明了我方。

从恒瑞医药的立异在研管线数目、2024年中报管线展示陈设的位置来看，公司前三约莫点边界是抗肿瘤、代谢和自免。

恒瑞医药过往近两年达成的License out BD中，在肿瘤边界包括就将EZH2扼制剂授权给Treline、PARP1扼制剂和CLDN18.2 ADC授权给默克、DLL3 ADC授权给IDEAYA Biosciences等，而在代谢边界公司则是将GLP-1管线组合（涵盖小分子、双靶点昂扬剂和下一代肠促胰素家具）授权给了Hercules，自免边界则是将TSLP单抗授权给了Aiolos Bio。

这样看，恒瑞医药在各大疾病边界齐初步讲明了自身立异药研发管线的质地和后劲，同期License out药物类型除了小分子扼制剂、大分子抗体除外，其要点拓荒的ADC、多肽等新药物类型也冉冉着花成果。

而恒瑞医药这一次BD互助的伙伴，和曩昔的作风人大不同。抛开公司第一代主要与日韩公司互助的过往，恒瑞医药现时达成交游的授权对象涵盖Newco、MNC和微型Biotech，中型互助伙伴比拟罕有。

IDEAYA Biosciences是一家专注于肿瘤学精确医学的药企，其中枢拓荒地方是“合成致死”技能，在研管线终点丰富，正在拓荒的靶点包括PARG、WRN、PRMT5、B7H3xPTK7和KAT6/7等。

何为合成致死？简而言之就是两个或多个非致死基因同期失活会导致细胞升天，而随性单个基因失活却不影响细胞存活的生物学现象。而比拟闻明且有多款药物上市的关连靶点是PARP（多聚ADP-核糖团聚酶）。

东谈主体不错通过DNA毁伤应付（DDR）道路保管基因组的完整性和富厚性，幸免细胞的癌变或升天，而拓荒者不错通过专揽DDR经由中的生物因子来来拓荒赞助癌症的药物，而诸如PARP、PARG这类DDR道路中的DNA单链毁伤树立因子成了癌症药物拓荒的热点靶点。

IDEAYA围绕合成致死靶点管线跟多家大药企达成互助，包括辉瑞、安进、默克、GSK等，现时现款等价物及短期投资整个9.2亿好意思元（甘休2024Q3），最新市值为21.55亿好意思元，算是中型的Biotech。

SHR-4849手脚一款靶向DLL3并捎带拓扑异构酶扼制剂（TOPOi）的ADC，IDEAYA为什么要花不少钱引进呢？

自身捎带TOPOi的ADC通过开释TOPOi扼制剂就会导致肿瘤细胞复制叉崩溃（复制叉遭到碎裂意味着细胞合成周期受阻，细胞进初学径性升天阶段），而IDEAYA发现：TOPOi扼制剂和PARG扼制剂联用可齐备双重扼制，诱导不可惩办的DNA-卵白交联（一种高毒性的DNA毁伤，封闭DNA复制，形成DNA双链缺口进而影响基因组的富厚性），放大复制应激反映，是以IDEAYA引进SHR-4849是为了和旗下PARG扼制剂IDE-161配对子用（在引进百奥赛图的B7H3/PTK7双抗ADC也有提到）。

另外，在临床前琢磨中，IDE-161也被发现时肺癌CDX模子中与TOPOi扼制剂强盛的组合疗效。

在IDEAYA的后续鼓吹策动中，公司将鼓吹IDE-161与SHR-4849组合赞助临床。

值得预防的是，SHR-4849并不是IDEAYA第一个买来联用IDE-161的国产ADC管线，本年11月公司引入了百奥赛图的B7H3/PTK7双抗ADC管线IDE034，随后策动探索IDE-161和IDE034联用在多个实体瘤上的后劲。

不出丑出，IDEAYA这家公司很善于专揽自身“合成致死”边界的技能特色，一方面和K药、Trodelvy这样的明星药物构建临床互助与搭建和MNC之间的研究，另外一方面也乐意引入国产药物手脚“期权”放大自身管线上风，前者加多了其管线联用作念出优异数据取得大额互助的可能性，后者则是通过引进中国药物给我方加杠杆加多自身诱惑力，投资者或然毋庸惦记后续恒瑞医药SHR-4849出海的临床进程和里程碑是否可抓续。

03 恒瑞的ADC BD潮来了？

SHR-4849的得手出海，我想粗略率会激勉市集关于恒瑞医药ADC批量出波浪的期待，毕竟这也不是公司第一个出海的ADC（首个为CLDN18.2 ADC），外洋买家的相继而来至少讲明公司的ADC技能平台具备扫数的诱惑力。

不外从现时出海的两个靶点秉性看，DLL3和CLDN18.2均未有对应的ADC买卖化家具上市，竞争景观可能也成为外洋买家的蹙迫考量之一。另外一方面，恒瑞医药程度最靠前的几款管线面向的靶点为Her2、Her3、Trop2、Nectin4等，从技能代际看部分热点靶点Her2、Trop2等出海的可能性会较后续的新进入临床新靶点ADC稍小。

恒瑞医药ADC技能平台历经数年的打磨，也曾打造了新一代模块化HRMAP技能平台，能够快速合成各种ADC分子进行筛选，该HRMAP中包含多种靶向抗体、多种机制的毒素、多种带领子和定点带领技能。

值得一提的是，以TOPOi扼制剂为代表的替康类药物成为恒瑞医药ADC平台代表作，出海的SHR-A1904和SHR-4849捎带的均为TOPOi扼制剂，恒瑞的Dxh毒素不仅领有更强的空间位阻、更好的血浆富厚性（保证安全性），何况具有强浸透性，可擢升ADC的旁不雅者杀伤效应，齐备更强的细胞杀伤力。

其他方面，恒瑞拓荒了具有自主学问产权的新一代定点偶联技能，以擢升ADC的均一性；以及公司有一个纷乱的“用具箱”，内含公司拓荒的新Payloads和Linker，以齐备更各种的ADC家具拓荒。

从恒瑞医药2024年中报的抗肿瘤在研管线看，还有数款新进入临床的分子尚未公布靶点和药物类型，其中一款即是本文的主角SHR-4849（DLL3 ADC），市集臆度其中可能包含更多新靶点的ADC分子。

在恒瑞医药的ADC技能平台冉冉取得外洋公司认同的布景下，其手脚国内领有ADC管线最多的药企之一，咱们显明不摒除后续BD井喷的可能性，毕竟公司DLL3 ADC在进入临床不到一年就达成BD，而且似乎恒瑞在资格BD团队换血迭代后互助面貌更为洞开，咱们不妨再蹲一下公司后续的ADC关连BD。

结语：在XDC、多抗引颈的下一个立异药物拓荒期间，重叠泰西药物研发得手率和对拓荒资本更高要求的启动下，中国产的“立异分子”正在越来越受人人迎接，而在转型立异谈路上越走越好的医药一哥开云kaiyun，显明在畴昔国产分子的出海大潮中占据一个蹙迫的位置。